用3D打印，改變現(xiàn)代制藥業(yè)

魔猴君  行業(yè)資訊   1036天前

3D 打印會(huì)像觸屏交互變革消費(fèi)電子一樣，改變制藥行業(yè)嗎？

2011 年，喬布斯去世后，iPhone4s 問(wèn)世。作為 iPhone4 的優(yōu)化版，它和 iPhone 一起成為了智能手機(jī)的劃時(shí)代產(chǎn)品。它們的出現(xiàn)，重新定義人們手掌中的觸屏交互，也意味著消費(fèi)電子制造業(yè)的變革。同一時(shí)期，化學(xué)制藥車間則成了文物陳列館。那一年底，美國(guó)藥學(xué)年會(huì)（AAPS）上，藥物評(píng)估與研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 說(shuō)：”1950 年代的制藥專家，都能輕易地辨認(rèn)出當(dāng)下的制藥過(guò)程?！八庩P(guān)乎人的生命安全，監(jiān)管嚴(yán)格必然帶來(lái)發(fā)展緩慢。但這不意味著穩(wěn)定的行業(yè)不需要新興技術(shù)。在 Janet Woodcock 的推動(dòng)下，CDER 設(shè)立了新興技術(shù)小組（ETT Emergency Technology Team），為面臨挑戰(zhàn)的新興技術(shù)提供支持。

2015 年 7 月 31 日，全球第一款 3D 打印藥物——來(lái)自美國(guó) Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦），獲得 FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)。這對(duì)于當(dāng)時(shí)在南京成立剛滿 4 天的三迭紀(jì)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是意外之喜。這意味著 3D 打印制藥監(jiān)管審批開(kāi)始有了先例。

第一款 3D 打印藥物 | 來(lái)源：美國(guó) Aprecia 公司

三迭紀(jì)源于公司聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一個(gè)科學(xué)假想：用 3D 打印技術(shù)，對(duì)藥物制劑的研發(fā)和生產(chǎn)進(jìn)行底層革新。你可以想象一個(gè)藥片，內(nèi)部有不同大小形狀的腔室，猶如擁有不同房間的微小建筑。每個(gè)房間里有不同的藥物成分。它進(jìn)入人體后，每個(gè)房門的開(kāi)啟時(shí)間點(diǎn)、先后順序、其中成分的釋放速度，甚至到達(dá)腸胃某個(gè)特定部才釋放，都是按照預(yù)先設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)行——藥物的釋放過(guò)程已然被事先編程。

01 制藥的數(shù)字化：藥片可編程

如果說(shuō)有效成分是藥的“靈魂”，那么劑型就是賦予它形狀的“肉身”。一款作為商品售賣的上市藥物，除了有效成分的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，制劑也是重要的一環(huán)。有效成分怎樣與輔料配合，最終被制造成片劑、膠囊、顆粒等合適的形態(tài)，并在被吞咽下后溶解、釋放、再被人體吸收，都是制劑需要考慮的問(wèn)題。你可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)緩釋膠囊，這是一種傳統(tǒng)的延遲釋放技術(shù)。每一粒膠囊里都有許多小顆粒，每一個(gè)小顆粒外面有包衣。依據(jù)包衣的薄厚不同，這些小顆粒就會(huì)在體內(nèi)分批次溶解，依批次釋放出內(nèi)核的有效成分，使藥效持續(xù)?？上攵?，這種膠囊制作需要多道工序：將包衣薄厚不同的小顆粒分別制作出來(lái)，再按比例灌裝成膠囊。

而在依據(jù)參數(shù)制作之前，還需要進(jìn)行一系列試驗(yàn)。”如果需要某個(gè)速率，就要尋找合適厚度的包衣；需要嘗試什么樣的厚度，對(duì)應(yīng)有什么樣的速率，在試錯(cuò)中，找到其中一點(diǎn)。“李霄凌介紹。至于最普通的片劑，由有效成分和輔料混合均勻壓制而成。在生產(chǎn)前也需要通過(guò)測(cè)試衡量?jī)煞N成分按比例混合后的溶解行為，并且在多次嘗試中優(yōu)化。

3D 打印的革命性在于，可以用結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的全新思路來(lái)控制藥物的釋放過(guò)程。

以簡(jiǎn)單的恒速釋放為例，輔料不與有效成分發(fā)生反應(yīng)的前提下，再將它們混合好，按照設(shè)計(jì)好的結(jié)構(gòu)，一層層打印到藥片的對(duì)應(yīng)部位。那么進(jìn)入人體后，藥物也會(huì)一層層依次溶解。調(diào)整每一層的表面積，就可以調(diào)整相對(duì)應(yīng)部位的釋放速率。這種調(diào)整不依靠試錯(cuò)性試驗(yàn)，而是計(jì)算。根據(jù)已有的材料、溶解速度、表面積等已有數(shù)據(jù)，在電腦中先對(duì)藥的內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，再依據(jù)模型打印?？上攵O(shè)計(jì)和生產(chǎn)的數(shù)字化，能讓制藥的效率提升。這種生產(chǎn)方式的優(yōu)美之處還在于，它既實(shí)現(xiàn)了原有「片劑」、「膠囊」的各種釋放給藥的功能，又取消了兩者之間工藝上的差別。

三迭紀(jì) 3D 打印藥片 | 來(lái)源：三迭紀(jì)

傳統(tǒng)工藝中，壓片技術(shù)生產(chǎn)片劑，灌裝膠囊技術(shù)生產(chǎn)膠囊。而用 3D 打印，所有劑型，無(wú)論結(jié)構(gòu)如何復(fù)雜，實(shí)際上只是一種工藝：用 3D 打印機(jī)，依據(jù)數(shù)學(xué)模型參數(shù)，將藥物結(jié)構(gòu)打印出來(lái)。三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平形容：「三迭紀(jì)從事的是數(shù)字化的基建工程，我們正在建造一條現(xiàn)代化的制藥高速通路。」

今天，三迭紀(jì)已經(jīng)邁過(guò)成立前 4 年的技術(shù)驗(yàn)證期，進(jìn)入了第二個(gè)階段：產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期。今年 1 月，三迭紀(jì)的首款 3D 打印藥物產(chǎn)品獲得了美國(guó) FDA 的新藥臨床批準(zhǔn)（IND），接下來(lái)將進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這是繼 2015 年之后，全球第二款獲得美國(guó) FDA IND 批準(zhǔn)的 3D 打印藥物。在中國(guó)，這款藥也進(jìn)入了注冊(cè)申報(bào)階段

這款名為 T19 的產(chǎn)品，是一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，預(yù)計(jì)在 2023 年向 FDA 提交上市申請(qǐng)。

02 從科學(xué)設(shè)想到產(chǎn)品

3D 打印制藥的歷史可以追溯到 1996 年。麻省理工學(xué)院（MIT）的 Michael Cima 教授首次嘗試用「粉末黏結(jié)」3D 打印技術(shù)來(lái)制藥，之后便吸引了不少機(jī)構(gòu)跟進(jìn)研究。目前，像德國(guó)默克、美國(guó)默沙東這樣的藥企巨頭都對(duì) 3D 打印制藥有所布局。不過(guò)，就發(fā)展階段而言，完成技術(shù)驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的公司只有兩家，注冊(cè)第一款藥物的美國(guó)公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭紀(jì)。

在技術(shù)路線上，兩家公司并不一樣。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏結(jié)」技術(shù)，將其工業(yè)化。這種技術(shù)將有效成分和輔料制備成粉末，用打印頭噴射黏結(jié)劑，使藥片成型。形成的藥片疏松多孔，遇水幾秒內(nèi)就能夠徹底溶解。這樣短時(shí)間內(nèi)釋放大量有效成分，快速起效，尤其適用于吞咽困難的服藥人群。不過(guò)這種方式無(wú)法打印復(fù)雜的藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)。三迭紀(jì)選擇了熱熔打印。熱熔打印的思路是將固體融化成半固體，通過(guò)打印頭擠出，再凝固成需要的形狀。

常見(jiàn)的熱熔打印技術(shù)進(jìn)料必須是線材，這就對(duì)原料多了一層限制。三迭紀(jì)首創(chuàng)了熱熔擠出沉積（MED Melt Extrusion Deposition）的新技術(shù)。將粉末狀的原料和輔料軟化或融化成可流動(dòng)的半固體，通過(guò)打印頭擠出，層層打印，沉積凝固，最終成為預(yù)先設(shè)計(jì)好的三維結(jié)構(gòu)。

這樣可以打印的材料更廣泛，技術(shù)也更普適。

技術(shù)路線，和想實(shí)現(xiàn)的效果直接相關(guān)。成森平介紹，三迭紀(jì)希望實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)制劑，“擠出式”這樣的 3D 打印原理最適合。她形容三迭紀(jì)是一家由兩位理想主義者創(chuàng)立的公司。李霄凌是美國(guó)太平洋大學(xué)（University of the Pacific）藥學(xué)院終身教授，有 30 年藥物傳遞技術(shù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，有豐富的科學(xué)想象力。談到自己對(duì)技術(shù)的興趣，他告訴極客公園，他對(duì)電、機(jī)械都很喜歡，在車庫(kù)里有自己的車床。成森平曾是揚(yáng)子江藥業(yè)美國(guó)分公司的創(chuàng)始人，有 11 年的中美兩國(guó)創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗(yàn)。她一直想做源于中國(guó)，影響全球的技術(shù)創(chuàng)新。

專利手繪稿及第一個(gè) 3D 打印藥片 | 來(lái)源：三迭紀(jì)

公司成立前幾個(gè)月，李霄凌畫(huà)了一系列專利手繪稿。第一個(gè)專利手繪稿上設(shè)想了一枚有三個(gè)腔室的藥片，旁邊是對(duì)應(yīng)三種不同成分的釋放曲線。歷時(shí)半年，第一個(gè)內(nèi)部有結(jié)構(gòu)的藥片終于被原型機(jī)打印出來(lái)。如今，三迭紀(jì)的 3D 打印技術(shù)能夠打出結(jié)構(gòu)復(fù)雜、目前工藝很難實(shí)現(xiàn)的藥片。例如一款為嚴(yán)重失眠患者設(shè)計(jì)的藥物，一個(gè)藥片包含三種不同成分，三種釋放曲線。藥物進(jìn)入人體后，首先釋放的是作為鎮(zhèn)定劑的唑吡酮，幫助患者快速進(jìn)入睡眠狀態(tài)。

隨后，第二種成分——褪黑素才開(kāi)始釋放，而它會(huì)恒速釋放七個(gè)小時(shí)左右，貫穿整個(gè)睡眠時(shí)間；而在清晨，第三種成分——約等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才會(huì)釋放，喚醒患者。

嚴(yán)重患者的失眠藥物設(shè)計(jì) | 來(lái)源：三迭紀(jì)

03 30 年的愿景

做從來(lái)沒(méi)有人做過(guò)的制藥技術(shù)底層創(chuàng)新，意味著三迭紀(jì)需要從打印設(shè)備、材料數(shù)據(jù)、劑型設(shè)計(jì)三個(gè)技術(shù)方向上全部走通。公司團(tuán)隊(duì)是一個(gè)典型的跨學(xué)科“混編部隊(duì)”。成森平說(shuō)：“三迭紀(jì)組合了 20 多個(gè)細(xì)分專業(yè)的人才去做這三件事情，「這是過(guò)往不會(huì)在一家制藥公司里做的事情，我們把設(shè)備開(kāi)發(fā)、材料研究和制劑開(kāi)發(fā)全部完成了。”

這樣一個(gè)團(tuán)隊(duì)，來(lái)自不同學(xué)科、工作背景的人必然要將各自的知識(shí)和技能打通。在人才招聘和培養(yǎng)上，公司也經(jīng)歷過(guò)一個(gè)痛苦的過(guò)程。成森平笑說(shuō)早年對(duì)人才跨界能力抱有幻想，掙扎后才接受了新技術(shù)誕生新職業(yè)的現(xiàn)實(shí)。對(duì)三迭紀(jì)來(lái)說(shuō)，無(wú)論是什么背景、專業(yè)出身的人，也只能擁有三分之一經(jīng)驗(yàn)。因此，公司會(huì)重點(diǎn)考察經(jīng)驗(yàn)遷移能力。而對(duì)招進(jìn)公司的人才，也需要給予充分的耐心，一邊培養(yǎng)一邊期待他們?yōu)楣緞?chuàng)造更多價(jià)值。一個(gè)人是不是有創(chuàng)新的意愿，也很重要。李霄凌告訴極客公園：“如果有的人只想領(lǐng)一份薪水，并沒(méi)有要全身心投入做這件事，這是教不會(huì)的。這不是發(fā)自內(nèi)心的?！?/span>

公司的人才主要來(lái)自工程學(xué)、材料學(xué)、藥劑學(xué)三個(gè)不同背景?？茖W(xué)家和工程師有不同的職業(yè)特質(zhì)，最初合作時(shí)的沖突來(lái)自思維模式。不同思維模式的碰撞，既能夠激發(fā)出新的想法，同時(shí)也會(huì)有很多誤解和摩擦。”混編部隊(duì)就做好兩件事情：第一個(gè)是目標(biāo)上達(dá)成共識(shí)，第二個(gè)是在一起打勝仗。通過(guò)打勝仗相互適應(yīng)打法，完了之后就能打下一個(gè)勝仗?！俺缮秸f(shuō)。

兩位創(chuàng)始人不同思維方式也能夠互補(bǔ)。李霄凌擅長(zhǎng)從科學(xué)和技術(shù)的底層邏輯進(jìn)行正向思維；成森平擅長(zhǎng)從商業(yè)轉(zhuǎn)化、企業(yè)運(yùn)作的終點(diǎn)進(jìn)行逆向思維。兩個(gè)人彼此配合，能形成閉環(huán)，去思考從技術(shù)到產(chǎn)品、再到商業(yè)運(yùn)作的全部環(huán)節(jié)。

從商業(yè)角度，不僅要考慮技術(shù)的先進(jìn)性，也需要考慮從技術(shù)到產(chǎn)品的路徑。

在 2016、2017 年的時(shí)候，三迭紀(jì)曾經(jīng)鋪開(kāi)了十幾個(gè)藥物劑型設(shè)計(jì)的系統(tǒng)性研究。后來(lái)他們發(fā)現(xiàn)，光是和投資人講解這些研究，就需要花好幾個(gè)小時(shí)。于是公司果斷做了取舍，只保留了幾個(gè)研究充分、相對(duì)簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)，用于后續(xù)產(chǎn)品快速開(kāi)發(fā)。

作為一個(gè)在全球范圍內(nèi)開(kāi)拓賽道的公司，三迭紀(jì)自然會(huì)以全球視角來(lái)思考科技創(chuàng)新。如今，在藥物 3D 打印領(lǐng)域，公司已經(jīng)建立起自己的專利護(hù)城河。全世界目前 3D 打印藥物專利總共有 500 多項(xiàng)，三迭紀(jì)擁有其中 140 項(xiàng)。這些專利分布在開(kāi)發(fā)方法范式、藥物劑型、打印設(shè)備不同方面。

2020 年，三迭紀(jì)的 MED 3D 打印技術(shù)入選了 CDER 的新興技術(shù)小組的項(xiàng)目；公司也受美國(guó)藥典邀請(qǐng)，參與 3D 打印藥物標(biāo)準(zhǔn)制定。進(jìn)入新的階段，三迭紀(jì)已經(jīng)啟動(dòng)了開(kāi)放戰(zhàn)略，開(kāi)放技術(shù)資源，與全球藥企建立廣泛合作，實(shí)現(xiàn)3D打印藥物技術(shù)的商業(yè)化。定位為一家技術(shù)平臺(tái)型公司，三迭紀(jì)主要有兩種商業(yè)模式：一種是自主研發(fā)的全球產(chǎn)品對(duì)外許可銷售權(quán)利，第二種是跟全球藥企和中國(guó)藥企一同開(kāi)發(fā)藥物產(chǎn)品。

無(wú)論以什么方式，公司都需要通過(guò)幾款重磅產(chǎn)品來(lái)向市場(chǎng)證明3D打印藥物的產(chǎn)品價(jià)值。預(yù)計(jì)2023年提交上市申請(qǐng)的T19藥物背后，除了技術(shù)、臨床療效、審批，商業(yè)價(jià)值也是考慮的因素之一。比起其它領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)，制藥人更加需要耐心。一個(gè)制藥人從學(xué)術(shù)訓(xùn)練、到產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)積累平均需要 20 年的時(shí)間。成森平看來(lái)，MED 3D 打印技術(shù)是「繼 100 多年前制劑壓片工藝發(fā)明后，最普適的固體制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)。」兩位創(chuàng)始人希望讓三迭紀(jì)成為具有全球影響力的智能制藥企業(yè)，推動(dòng)制藥行業(yè)變革、走出原創(chuàng)新興技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化之路。對(duì)成森平而言，她想用 30 年陪伴這個(gè)項(xiàng)目。

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